华东理工年夜学药学院传授李洪林、王蕊团队，展现了一种全新降压靶点TRPV4-RhoA轴，并发明了该靶点的首个小份子候选药物，为深切理解高血压病发机制及开发新一代精准降压药物提供了主要的理论依据及新标的目的。相干研究近日发表在《轮回》。

高血压已经成为全世界庞大的大众卫生挑战，患病率连续爬升，且与多种血汗管并发症紧密亲密相干。只管今朝临床已经有五年夜类一线降压药，但传统靶点漫衍广泛、机体代偿机制繁杂，常激发药物副作用及耐药性问题，很多患者的血压节制效果不尽如人意。

血压不变的焦点于在让血管“张弛有度”，这离不开血管光滑肌细胞（VSMC）的邃密调控。瞬时受体电位喷鼻草酸4型通道（TRPV4）可经由过程调控钙离子流动直接影响血管舒缩功效，于维持血压稳态中阐扬要害作用。Ras同源卵白A（RhoA）可直接联三木SEO-合在TRPV4的ARD区域，将其锁定于封闭状况，但TRPV4-RhoA复合物详细的作用机制尚不明确。

研究团队发明候选药物AH001可以或许有用按捺TRPV4通道活性，并进一步解析了TRPV4AH001-RhoA复合物的高分辩率布局。于AH001联合状况下，TRPV4出现闭合构象，同时与其联合的RhoA处在GDP联合的掉活状况，注解AH001引诱TRPV4与RhoA形成“共按捺”状况。

细胞试验成果显示，AH001可作用在TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴，进而加强TRPV4与RhoA的联合，并促成RhoGDI1对于RhoA的“管控”，有用按捺RhoA活性。于多种高血压动物模子中的测试也证明，AH001揭示出显著的即时及连续降压效果，可有用改善高血压激发的血管重构，同时安全性优良。

机制研究注解，“TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴”是AH001阐扬降压作用的焦点机制。AH001可以或许按捺VSMC紧缩和VSMC向肌成纤维表型的转换。

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